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| H | Royal Pari | - | Oriente Petrolero | 2:3 (1:1) | ||
| R | Oriente Petrolero | - | Royal Pari | 3:0 (0:0) | ||
| H: 08.03.2022 23:15 | R: 15.03.2022 23:15 | Sieger: Oriente Petrolero | ||||
| H | Sol de América | - | General Caballero DJLM | 0:3 (0:1) | ||
| R | General Caballero DJLM | - | Sol de América | 2:1 (1:1) | ||
| H: 08.03.2022 23:15 | R: 15.03.2022 23:15 | Sieger: General Caballero DJLM | ||||
| H | Estudiantes de Mérida | - | Metropolitanos FC | 0:2 (0:1) | ||
| R | Metropolitanos FC | - | Estudiantes de Mérida | 4:0 (1:0) | ||
| H: 08.03.2022 23:15 | R: 15.03.2022 23:15 | Sieger: Metropolitanos FC | ||||
| H | Ñublense | - | Unión La Calera | 0:0 (0:0) | ||
| R | Unión La Calera | - | Ñublense | 2:1 (1:0) | ||
| H: 09.03.2022 01:30 | R: 16.03.2022 01:30 | Sieger: Unión La Calera | ||||
| H | Cienciano | - | FBC Melgar | 1:1 (0:1) | ||
| R | FBC Melgar | - | Cienciano | 1:0 (1:0) | ||
| H: 09.03.2022 01:30 | R: 16.03.2022 01:30 | Sieger: FBC Melgar | ||||
| H | Liverpool | - | River Plate | 0:1 (0:1) | ||
| R | River Plate | - | Liverpool | 2:0 (0:0) | ||
| H: 09.03.2022 23:15 | R: 16.03.2022 23:15 | Sieger: River Plate | ||||
| H | Independiente Medellín | - | América de Cali | 2:1 (1:0) | ||
| R | América de Cali | - | Independiente Medellín | 1:3 (1:1, 2:1) i.E. | ||
| H: 10.03.2022 01:30 | R: 17.03.2022 01:30 | Sieger: Independiente Medellín | ||||
| H | Mushuc Runa | - | LDU Quito | 0:2 (0:0) | ||
| R | LDU Quito | - | Mushuc Runa | 1:1 (1:0) | ||
| H: 10.03.2022 01:30 | R: 17.03.2022 01:30 | Sieger: LDU Quito | ||||
| H | Ayacucho FC | - | Sport Boys | 2:0 (1:0) | ||
| R | Sport Boys | - | Ayacucho FC | 3:2 (2:0) | ||
| H: 10.03.2022 01:30 | R: 17.03.2022 01:30 | Sieger: Ayacucho FC | ||||
| H | Unión Española | - | Antofagasta | 1:2 (1:2) | ||
| R | Antofagasta | - | Unión Española | 4:1 (0:0, 0:1) i.E. | ||
| H: 10.03.2022 23:15 | R: 17.03.2022 23:15 | Sieger: Antofagasta | ||||
| H | Club Nacional | - | Guaireña FC | 0:1 (0:0) | ||
| R | Guaireña FC | - | Club Nacional | 0:0 (0:0) | ||
| H: 10.03.2022 23:15 | R: 17.03.2022 23:15 | Sieger: Guaireña FC | ||||
| H | Hermanos Colmenarez | - | Deportivo La Guaira | 2:0 (1:0) | ||
| R | Deportivo La Guaira | - | Hermanos Colmenarez | 3:0 (2:0) | ||
| H: 10.03.2022 23:15 | R: 17.03.2022 23:15 | Sieger: Deportivo La Guaira | ||||
| H | Jorge Wilstermann | - | CD Guabirá | 4:0 (2:0) | ||
| R | CD Guabirá | - | Jorge Wilstermann | 3:0 (1:0) | ||
| H: 11.03.2022 01:30 | R: 18.03.2022 01:30 | Sieger: Jorge Wilstermann | ||||
| H | La Equidad | - | Atlético Junior | 0:0 (0:0) | ||
| R | Atlético Junior | - | La Equidad | 3:1 (2:1) | ||
| H: 11.03.2022 01:30 | R: 18.03.2022 01:30 | Sieger: Atlético Junior | ||||
| H | Delfín SC | - | 9 de Octubre | 1:1 (0:1) | ||
| R | 9 de Octubre | - | Delfín SC | 2:0 (2:0) | ||
| H: 11.03.2022 01:30 | R: 18.03.2022 01:30 | Sieger: 9 de Octubre | ||||
| H | Montevideo Wanderers | - | Cerro Largo | 2:1 (0:0) | ||
| R | Cerro Largo | - | Montevideo Wanderers | 0:1 (0:0) | ||
| H: 11.03.2022 01:30 | R: 18.03.2022 01:30 | Sieger: Montevideo Wanderers | ||||
