| 12. Spieltag | 21.11.2021 | Sunderland AFC U23 | - | Southampton FC U23 | 3:2 | ||||
| 14. Spieltag | 06.12.2021 | Stoke City U23 | - | Southampton FC U23 | 3:0 | ||||
| 18. Spieltag | 23.01.2022 | Southampton FC U23 | - | Middlesbrough FC U23 | 1:0 |  |
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| 19. Spieltag | 07.02.2022 | West Bromwich Albion U23 | - | Southampton FC U23 | 0:1 | ||||
| 20. Spieltag | 21.02.2022 | Southampton FC U23 | - | Birmingham City U23 | 2:3 | |
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| 22. Spieltag | 11.03.2022 | Aston Villa U23 | - | Southampton FC U23 | 2:2 | ||||
| 23. Spieltag | 20.03.2022 | Southampton FC U23 | - | Reading FC U23 | 2:1 | ||||
| 16. Spieltag | 25.03.2022 | Southampton FC U23 | - | Wolverhampton Wanderers U23 | 2:4 | |
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| 24. Spieltag | 02.04.2022 | Burnley FC U23 | - | Southampton FC U23 | 2:1 | ||||
| 25. Spieltag | 25.04.2022 | Newcastle United U23 | - | Southampton FC U23 | 2:4 |
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