| 1. Spieltag | 14.08.2021 | Everton FC | - | Southampton FC | 3:1 | ||||
| 2. Spieltag | 22.08.2021 | Southampton FC | - | Manchester United | 1:1 |  |
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| 3. Spieltag | 28.08.2021 | Newcastle United | - | Southampton FC | 2:2 | ||||
| 4. Spieltag | 11.09.2021 | Southampton FC | - | West Ham United | 0:0 | |
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| 5. Spieltag | 18.09.2021 | Manchester City | - | Southampton FC | 0:0 | ||||
| 16. Spieltag | 11.12.2021 | Arsenal FC | - | Southampton FC | 3:0 | ||||
| 25. Spieltag | 12.02.2022 | Manchester United | - | Southampton FC | 1:1 | ||||
| 27. Spieltag | 25.02.2022 | Southampton FC | - | Norwich City | 2:0 | ||||
| 28. Spieltag | 05.03.2022 | Aston Villa | - | Southampton FC | 4:0 | ||||
| 37. Spieltag | 17.05.2022 | Southampton FC | - | Liverpool FC | 1:2 | |
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| 38. Spieltag | 22.05.2022 | Leicester City | - | Southampton FC | 4:1 |
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