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| H | Shakter Karaganda | - | Maccabi Tel Aviv | 1:2 (0:0) | ||
| R | Maccabi Tel Aviv | - | Shakter Karaganda | 2:0 (2:0) | ||
| H: 19.08.2021 15:00 | R: 26.08.2021 19:30 | Sieger: Maccabi Tel Aviv | ||||
| H | FC Flora | - | Shamrock Rovers | 4:2 (2:1) | ||
| R | Shamrock Rovers | - | FC Flora | 0:1 (0:0) | ||
| H: 19.08.2021 18:00 | R: 26.08.2021 20:45 | Sieger: FC Flora | ||||
| H | Qarabağ FK | - | Aberdeen FC | 1:0 (1:0) | ||
| R | Aberdeen FC | - | Qarabağ FK | 1:3 (0:2) | ||
| H: 19.08.2021 18:00 | R: 26.08.2021 20:45 | Sieger: Qarabağ FK | ||||
| H | Kuopion PS | - | 1. FC Union Berlin | 0:4 (0:3) | ||
| R | 1. FC Union Berlin | - | Kuopion PS | 0:0 (0:0) | ||
| H: 19.08.2021 18:00 | R: 26.08.2021 20:15 | Sieger: 1. FC Union Berlin | ||||
| H | Raków Częstochowa | - | KAA Gent | 1:0 (0:0) | ||
| R | KAA Gent | - | Raków Częstochowa | 3:0 (1:0) | ||
| H: 19.08.2021 18:00 | R: 26.08.2021 20:00 | Sieger: KAA Gent | ||||
| H | FK Žalgiris | - | FK Bodø/Glimt | 2:2 (1:0) | ||
| R | FK Bodø/Glimt | - | FK Žalgiris | 1:0 (0:0) | ||
| H: 19.08.2021 19:00 | R: 26.08.2021 18:00 | Sieger: FK Bodø/Glimt | ||||
| H | Neftçi PFK | - | Maccabi Haifa | 3:3 (0:1) | ||
| R | Maccabi Haifa | - | Neftçi PFK | 4:0 (2:0) | ||
| H: 19.08.2021 19:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: Maccabi Haifa | ||||
| H | Riga FC | - | Lincoln Red Imps | 1:1 (0:0) | ||
| R | Lincoln Red Imps | - | Riga FC | 3:1 (1:1, 1:1) n.V. | ||
| H: 19.08.2021 19:00 | R: 26.08.2021 18:00 | Sieger: Lincoln Red Imps | ||||
| H | Viktoria Plzeň | - | CSKA Sofia | 2:0 (1:0) | ||
| R | CSKA Sofia | - | Viktoria Plzeň | 3:0 (1:0, 2:0) n.V. | ||
| H: 19.08.2021 19:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: CSKA Sofia | ||||
| H | LASK | - | St. Johnstone FC | 1:1 (0:1) | ||
| R | St. Johnstone FC | - | LASK | 0:2 (0:0) | ||
| H: 19.08.2021 19:00 | R: 26.08.2021 20:00 | Sieger: LASK | ||||
| H | Hapoel Be'er Sheva | - | Anorthosis Famagusta | 0:0 (0:0) | ||
| R | Anorthosis Famagusta | - | Hapoel Be'er Sheva | 3:1 (1:1) | ||
| H: 19.08.2021 19:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: Anorthosis Famagusta | ||||
| H | CS FOLA Esch | - | FK Kairat | 1:4 (1:3) | ||
| R | FK Kairat | - | CS FOLA Esch | 3:1 (3:1) | ||
| H: 19.08.2021 19:30 | R: 26.08.2021 16:00 | Sieger: FK Kairat | ||||
| H | FC Basel 1893 | - | Hammarby IF | 3:1 (1:0) | ||
| R | Hammarby IF | - | FC Basel 1893 | 3:4 (0:0, 2:0, 3:1) i.E. | ||
| H: 19.08.2021 19:30 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: FC Basel 1893 | ||||
| H | Trabzonspor | - | AS Roma | 1:2 (0:0) | ||
| R | AS Roma | - | Trabzonspor | 3:0 (1:0) | ||
| H: 19.08.2021 19:30 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: AS Roma | ||||
| H | Stade Rennais | - | Rosenborg BK | 2:0 (1:0) | ||
| R | Rosenborg BK | - | Stade Rennais | 1:3 (0:2) | ||
| H: 19.08.2021 20:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: Stade Rennais | ||||
| H | RSC Anderlecht | - | Vitesse | 3:3 (2:1) | ||
| R | Vitesse | - | RSC Anderlecht | 2:1 (1:0) | ||
| H: 19.08.2021 20:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: Vitesse | ||||
| H | PAOK Saloniki | - | HNK Rijeka | 1:1 (0:1) | ||
| R | HNK Rijeka | - | PAOK Saloniki | 0:2 (0:1) | ||
| H: 19.08.2021 20:00 | R: 26.08.2021 20:00 | Sieger: PAOK Saloniki | ||||
| H | Feyenoord | - | IF Elfsborg | 5:0 (3:0) | ||
| R | IF Elfsborg | - | Feyenoord | 3:1 (1:0) | ||
| H: 19.08.2021 20:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: Feyenoord | ||||
| H | Sivasspor | - | FC København | 1:2 (0:0) | ||
| R | FC København | - | Sivasspor | 5:0 (2:0) | ||
| H: 19.08.2021 20:00 | R: 26.08.2021 19:00 | Sieger: FC København | ||||
| H | FK Jablonec | - | MŠK Žilina | 5:1 (4:0) | ||
| R | MŠK Žilina | - | FK Jablonec | 0:3 (0:1) | ||
| H: 19.08.2021 20:00 | R: 26.08.2021 18:00 | Sieger: FK Jablonec | ||||
| H | Paços de Ferreira | - | Tottenham Hotspur | 1:0 (1:0) | ||
| R | Tottenham Hotspur | - | Paços de Ferreira | 3:0 (2:0) | ||
| H: 19.08.2021 20:30 | R: 26.08.2021 20:45 | Sieger: Tottenham Hotspur | ||||
| H | CD Santa Clara | - | Partizan | 2:1 (1:0) | ||
| R | Partizan | - | CD Santa Clara | 2:0 (2:0) | ||
| H: 19.08.2021 22:30 | R: 26.08.2021 21:00 | Sieger: Partizan | ||||
